在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分

身份各异的众人，莫名被集中在了同一个地方。正当大家互相攀谈时，神秘的面具男命令众人参加游戏，失败的人会接受惩罚。可惩罚，竟然是死亡……

小丑女、死射、冰霜杀手、铜头蛇、回旋镖队长、铜虎组成小队，阿曼达·沃勒派遣他们去找回一个神秘物件——为此他们愿意牺牲性命，而小队很快发现他们面临着其他团伙的挑战。