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莱纳德和谢尔顿是一对合起来智商超过360的疯狂科学家宅男，他们的科学家朋友还有风流的霍华德和从来不和女人说话的印度朋友拉杰。 科学家宅男的对门搬来了一个美女剧作家兼餐厅招待佩妮，她的到来为宅男们的生活带来了诸多改变，一系列让人啼笑皆非的故事也随之展开。该季中，经过了无数次分分合合的莱纳德和佩妮终于步入了婚姻，而谢尔顿也将他和神经生物学家女友艾米的感情提升到了一个新阶段——他终于娶到了她，俩人开始了他们的新生活。 霍华德和他可爱的微生物学家妻子伯纳黛特的生活也展开了新篇章，伯纳黛特正在逐渐适应和两个孩子在一
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故事发生在美国内战结束的六年、八年或者十二年后，一辆驿站马车疾驰在怀俄明州的冻土之上。车上坐着赏金猎人约翰·鲁斯和他抓获的逃犯黛西·多摩格，他们将前往红石镇，鲁斯将在那里处决多摩格。车上的乘客还包括马奎斯·沃伦少校和克里斯·马尼克斯，沃伦曾经是北军士兵，现在则是臭名昭著的赏金猎人；马尼克斯曾是南军逃兵，现在自称是小镇的新警长。由于在暴风雪中迷失方向，四人来到山口的一个小驿站休息，而驿站早就已经被几位不速之客占据了。这四人分别是临时看管驿站的鲍勃、红石镇的处刑人奥斯瓦尔多·莫布雷、牛仔乔-盖奇和南军将军斯坦
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在南极的冰层深处，一队地质学家发现了一个古老的纳粹实验室，它仍然完好无损，那里曾发生过黑暗实验。为了征服世界，纳粹创造了能够飞行的改良鲨鱼，它们的骑手是基因突变的不死超级人类。一个名为“死肉四人”（在越南阵亡的复活的美国士兵）的弥尔顿特遣部队被召集起来，以防止世界崩溃
