元帅府一个骄纵跋扈缺根筋的少夫人被害死了，21世纪外科女神医陆早早魂穿而来成为少帅夫人。迫于生命的威胁，陆早早必须探查少夫人被害的真相。面对公婆不亲，丈夫不爱，还有各路虎视耽耽的姨太太，她靠自己的聪明才智和医学天赋在督军府里踩绿茶，踹心机，抽丝剥茧找出幕后主使！这时，面对这个改头换面的少夫人，原本态度冷漠的少帅逐渐对她产生了怀疑。

《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生被逼迎娶大军阀之女纪金翠，随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤，随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。 百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开。

沉船老人的孙女陆小希自小身中毒蛊，多年前，沉船为了救孙女的命违背祖训去到太阿剑冢，没能为孙女取到解药反而命丧波诡云谲的卧龙诡阵。陆小希通过药养保命逐渐长大，却挡不住毒渐入骨髓，抚养她长大的德叔一直寻找开启诡阵方法。一心想要得到太阿剑的少帅暗中调查，得知沉船一族与太阿剑冢的渊源，胁迫陆小希与德叔帮自己取剑。为找到解开诡阵的异禀之人，少帅假借陆小希之名张榜比武招亲，机缘巧合之下，陈奇揭榜赢得比武，他不知道，从他揭榜的一刻，就注定卷入了一场惊险之旅。