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这次，我们的憨豆先生在英国一间画廊工作。画廊里的一副传世珍品被美国国家博物馆买走了，憨豆先生所在博物馆要排除一名专家运送这副画到美国。阴差阳错之下，这个专家就由憨豆先生担任了。飞过古板的英国，憨豆先生来到了美国。美国国家博物馆的馆长盛情接待了憨豆，在保险库里，憨豆得以独自一人欣赏名作。正当憨豆洋洋得意地近距离观赏名画之时，憨豆一个喷嚏把口水鼻涕都喷在了这副油画上！眼看油画的色彩开始随着自己的口水四处横流，憨豆慌忙之下拿起抹布想把自己的口水擦干。这一下，这副珍品彻底毁了！憨豆最后会否因为毁坏名画而被关进监狱
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由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒BeStiller饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯RobiWilliams饰）、林肯、拿破仑、伊凡
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纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒BeStiller饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯RobiWilliams饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌骑士兰斯洛特爵士
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拉里·达利（本·斯蒂勒饰）生活似乎不太顺利：经常换工作，居无定所；妻子与他离婚，找了一个证券经纪人，即将再婚，自己在儿子心目中的地位也岌岌可危。达利为了挽救自己的生活，也为了争取到儿子的抚养权，他不得不放弃“做大事”的梦想，成为了纽约自然博物馆的夜间警卫。达利原本以为这是一份无聊的工作，谁知道上班的第一天，不可思议的事情就发生了：博物馆里的法老金牌拥有神奇的魔法，当夜晚来临的时候，馆中所有的标本都会活过来，追逐骨头的霸王龙、爱捣乱的猴子、暴虐的匈奴王、钻木取火的穴居人……将一切弄得不可开交。在26任总统特
