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冰冷血腥、精密恐怖的立方体外部，埃瑞克·韦恩（扎卡里·贝内特ZacharyBeett饰）和多德（戴维·哈本德DavidHubad饰）两名看守者百无聊赖应否手头的工作，偶尔一瞥屏幕中受困者的行动。这一次，美丽干练的妈妈卡珊德拉•瑞恩斯（史蒂芬·穆尔StephaieMoore饰）和女儿安娜在林间遭到袭击。当她醒来时，发现自己丧失部分记忆，身处一个隔绝密闭的空间。她好不容易找到另外四名受困的陌生人，并和他们策划逃脱，谁知设施内杀机四伏，稍不留意便会毙命。另一边，埃瑞克对受困者渐渐产生同情，他似乎试图破坏这座充满
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患有短期健忘症的多莉（艾伦·德杰尼勒斯ElleDeGeeres配音）曾经也拥有美好的家庭，然而一连串的意外让她与和蔼可亲的父母失散。此去经年，多莉邂逅了小丑鱼父子马林（艾伯特·布鲁克斯AlbertBrooks配音）和尼莫（海登·罗兰斯HaydeRolece配音），与他们经历了前所未有的大冒险。平静的日子里，童年时期的片段记忆突然闯入多莉的脑海，于是她再度踏上寻找父母的旅程。这一次，她来到了海洋生物博物馆，遇到了不打算回到大海的章鱼汉克（艾德·奥尼尔EdO'Neill配音）以及童年
